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Asthma affects more than 300 million people worldwide, and while many can control their symptoms with inhaled steroid medications, about 10% develop a more severe form that does not respond well to these treatments. This steroid-resistant asthma is one of the most difficult forms of the disease to manage.

“We wanted to find new ways to help patients manage their condition,” said corresponding author Dr. David Corry, Fulbright Endowed Chair in Pathology and Immunology and Medicine and professor of medicine – immunology, allergy and rheumatology at Baylor College of Medicine. “To develop new treatments, we needed to identify the biological pathways and players that may help explain the steroid-resistant nature of their condition.” The findings are published in Mucosal Immunology.

A mouse model of steroid-resistant asthma

The researchers began by developing a mouse model that would recapitulate severe human steroid-resistant asthma.

In people, this form of the disease has a characteristic immune profile that includes abundant immune T helper type 2 cells and numerous neutrophils.

The team tested different factors known to play a role in the development of asthma, focusing on the contributions of airway fungal infections and exposure to bacterial substances known as lipopolysaccharides (LPS).

LPS are molecules found on the outer surface of many bacteria and can trigger strong immune responses.

Corry and his colleagues found that exposure to the common fungus Aspergillus niger caused asthma-like disease in mice, including airway inflammation and airway hyperresponsiveness, a condition in which the airway becomes overly sensitive and narrow too easily. Surprisingly, steroid treatment reduced some signs of inflammation but did not correct the airway dysfunction that causes breathing problems.

When small amounts of LPS were added along with the fungal exposure, the disease became even more severe. The mice developed a form of asthma that resembled severe human asthma, with both allergic inflammation and increased numbers of neutrophils. Again, steroid treatment reduced inflammation but failed to restore normal airway function.

A steroid-resistant pathway

With a mouse model of severe steroid-resistant asthma in hand, the researchers then looked for the biological reasons behind steroid resistance. They focused on substances called fibrinogen cleavage products, or “cryptokines.”

Fibrinogen is a soluble blood-clotting protein that converts into insoluble fibrin to form a stable meshwork that stops bleeding when an injury occurs. Fibrin also can be in the lungs where it can form fibrin plugs that clog the airways, making it difficult to breathe. When fungal enzymes in the lungs break down fibrin, they produce smaller fragments – cryptokines – that contribute to airway hyperresponsiveness by activating a receptor called Toll-like receptor 4 (TLR4).

Steroids did not prevent the activation of this pathway. Mice lacking TLR4 did not develop the same severe airway responses, demonstrating that the receptor is essential for the disease process observed in the study.

Another important finding was that airway epithelial cells, the cells lining the airways, can produce clotting-related proteins such as fibrinogen and prothrombin. The researchers discovered that cryptokines stimulate these cells to produce even more of these proteins, creating a self-reinforcing cycle. More fibrinogen can lead to more cryptokines, which may further worsen airway disease.

Overall, the findings support that severe steroid-resistant asthma may be driven by fungal activity, bacterial products such as LPS and clotting-related proteins that activate TLR4,” said Corry a member of the Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center at Baylor.

“These pathways appear capable of causing airway dysfunction that does not respond to steroid treatments and should be considered when planning therapies.”

Other contributors to this work include Y. Zeng, X Huang, G. Liang, K. Tang, K.E. Mauk, H. Sun, Y. Zhang, Z. Zeng, L. Song, K. Polsky, Y. Wu, C.T. Landers, E.Z. Otukoya, L.H. Bimler, F. Kheradmand, A.U. Luong, Y. Guo and J.M. Knight. The authors are affiliated with one or more of the following institutions: Baylor College of Medicine, the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Michael E. DeBakey VA Center for Translational Research on Inflammatory Diseases and the University of Texas Health Science Center at Houston.

This project was funded by the National Institutes of Health (NIH) (grants R01HL117181, HL140398, R01AI135803, R41AI124997 and T32GM136554), VA Office of Research and Development (grant I01BX004828), the National Natural Science Foundation of China (grant 81770024) and the Project of Department of Finance of Guangdong Province (grant 20160907). This project was further supported by the Cytometry and Cell Sorting Core at Baylor College of Medicine with funding from the CPRIT Core Facility Support Award (CPRIT-RP180672) and the NIH (CA125123 and RR024574).

 

EN ESPAÑOL

Comprendiendo el mecanismo subyacente del asma resistente a los esteroides

l asma afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo y, aunque muchas pueden controlar sus síntomas con medicamentos esteroides inhalados, aproximadamente el 10 % desarrolla una forma más grave que no responde bien a estos tratamientos. Esta asma resistente a los esteroides es una de las formas más difíciles de manejar.

“Queríamos encontrar nuevas formas de ayudar a los pacientes a controlar su enfermedad,” afirmó el autor correspondiente, el Dr. David Corry, titular de la Cátedra Fulbright de Patología e Inmunología y Medicina, y profesor de Medicina, Inmunología, Alergia y Reumatología en Baylor College of Medicine. “Para desarrollar nuevos tratamientos, necesitábamos identificar las vías biológicas y los factores involucrados que pudieran explicar la naturaleza resistente a los esteroides de esta enfermedad.” Los hallazgos fueron publicados en Mucosal Immunology.

Los investigadores comenzaron desarrollando un modelo murino que reprodujera el asma humana grave resistente a los esteroides. En las personas, esta forma de la enfermedad presenta un perfil inmunológico característico que incluye abundantes células T colaboradoras tipo 2 y numerosos neutrófilos.

El equipo evaluó distintos factores conocidos por desempeñar un papel en el desarrollo del asma, centrándose en la contribución de las infecciones fúngicas de las vías respiratorias y la exposición a sustancias bacterianas conocidas como lipopolisacáridos (LPS). Los LPS son moléculas presentes en la superficie externa de muchas bacterias y pueden desencadenar respuestas inmunitarias intensas.

Corry y sus colegas descubrieron que la exposición al hongo común Aspergillus niger causaba una enfermedad similar al asma en ratones, incluyendo inflamación de las vías respiratorias e hiperreactividad bronquial, una condición en la que las vías respiratorias se vuelven excesivamente sensibles y se estrechan con demasiada facilidad. Sorprendentemente, el tratamiento con esteroides redujo algunos signos de inflamación, pero no corrigió la disfunción de las vías respiratorias que provoca los problemas respiratorios.

Cuando se añadieron pequeñas cantidades de LPS junto con la exposición al hongo, la enfermedad se volvió aún más grave. Los ratones desarrollaron una forma de asma que se asemejaba al asma humana grave, con inflamación alérgica y un aumento en el número de neutrófilos. Nuevamente, el tratamiento con esteroides redujo la inflamación, pero no logró restaurar la función normal de las vías respiratorias.

Una vez obtenido un modelo de asma grave resistente a los esteroides, los investigadores buscaron las razones biológicas detrás de esta resistencia. Se centraron en sustancias denominadas productos de escisión del fibrinógeno, o “criptocinas.”

El fibrinógeno es una proteína soluble de la coagulación sanguínea que se convierte en fibrina insoluble para formar una malla estable que detiene el sangrado cuando ocurre una lesión. La fibrina también puede encontrarse en los pulmones, donde puede formar tapones que obstruyen las vías respiratorias y dificultan la respiración. Cuando las enzimas fúngicas presentes en los pulmones degradan la fibrina, producen fragmentos más pequeños, las criptocinas, que contribuyen a la hiperreactividad bronquial mediante la activación de un receptor del tipo Toll 4 (TLR4).

Los esteroides no impidieron la activación de esta vía. Los ratones que carecían de TLR4 no desarrollaron las mismas respuestas respiratorias graves, lo que demuestra que este receptor es esencial para el proceso patológico observado en el estudio.

Otro hallazgo importante fue que las células epiteliales de las vías respiratorias, que recubren internamente estas estructuras, pueden producir proteínas relacionadas con la coagulación, como el fibrinógeno y la protrombina. Los investigadores descubrieron que las criptocinas estimulan a estas células para que produzcan aún más de estas proteínas, creando un ciclo de retroalimentación positiva. Más fibrinógeno puede generar más criptocinas, lo que a su vez podría agravar aún más la enfermedad respiratoria.

“En conjunto, estos hallazgos respaldan la idea de que el asma grave resistente a los esteroides puede estar impulsada por la actividad fúngica, productos bacterianos como los LPS y proteínas relacionadas con la coagulación que activan TLR4,” afirmó Corry, miembro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor. “Estas vías parecen ser capaces de causar una disfunción de las vías respiratorias que no responde a los tratamientos con esteroides y deberían tenerse en cuenta al planificar terapias.”

Entre los demás colaboradores de este trabajo se encuentran Y. Zeng, X. Huang, G. Liang, K. Tang, K.E. Mauk, H. Sun, Y. Zhang, Z. Zeng, L. Song, K. Polsky, Y. Wu, C.T. Landers, E.Z. Otukoya, L.H. Bimler, F. Kheradmand, A.U. Luong, Y. Guo y J.M. Knight. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, el First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, el Michael E. DeBakey VA Center for Translational Research on Inflammatory Diseases y la University of Texas Health Science Center at Houston.

Este proyecto fue financiado por los National Institutes of Health (NIH) (subvenciones R01HL117181, HL140398, R01AI135803, R41AI124997 y T32GM136554), la VA Office of Research and Development (subvención I01BX004828), la National Natural Science Foundation of China (subvención 81770024) y el Project of Department of Finance of Guangdong Province (subvención 20160907). El proyecto también contó con el apoyo del Cytometry and Cell Sorting Core de Baylor College of Medicine, financiado mediante la CPRIT Core Facility Support Award (CPRIT-RP180672) y los NIH (CA125123 y RR024574).

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By Ana María Rodríguez, Ph.D.

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