Researchers are making strides in the search for improved drugs to treat endometriosis
En español al final de la versión en inglés.
Researchers at Baylor College of Medicine and collaborating institutions have identified potent new compounds as promising candidates for the treatment of endometriosis.
Published in the Proceedings of the National Academy of Sciences, the study focuses on identifying compounds that block proteins called JUN N-terminal kinases (JNKs), which help drive the inflammatory processes that promote the growth of endometriosis lesions and cause pain.
“Endometriosis occurs when the lining of the uterus grows outside its normal location, often on the ovaries, the fallopian tubes, uterine body, or attached to the intestines or the lining of the abdominal cavity,” said co-corresponding author Dr. Diana Monsivais, associate professor of pathology and immunology at Baylor. “This typically causes inflammation, severe pelvic pain and infertility that significantly reduce quality of life.”
Endometriosis affects more than 190 million women and girls worldwide with pain that leads to pulling away from school, work and home with significant costs to society ($119 billion). Current treatments have limited benefits and largely depend on hormonal therapies, which are partially effective at reducing pain, and may cause side effects, lead to therapy resistance and are unsuitable for some patients, particularly those trying to become pregnant. Many patients also undergo repeated surgeries because the disease often returns.
There is a great need for improved treatments that cause remission of the disease, reduce pain and restore health to this underserved medical need.
In the current study, the researchers focused on identifying more powerful and effective JNK inhibitors. Earlier JNK-blocking drugs showed some promise in animal studies and early clinical testing, but they lacked the strength and selectivity needed to become effective treatments.
The path to find better endometriosis drugs
Baylor’s Center for Drug Discovery team began by screening a chemical library containing about 4 billion compounds using DNA-encoded chemistry technology (DEC-Tec). “We identified a compound called CDD-2428, which was then chemically modified to create two improved compounds: CDD-2728 and CDD-3013,” Monsivais said. “These new compounds bind JNK proteins more tightly than existing JNK inhibitors and were highly selective, meaning they were less likely to bind to other compounds and interfere with other cellular processes,” Monsivais said.
The next step was to test the compounds in human endometriosis cells. These cells were taken from patients during surgery for endometriosis. “Treating these cells in the laboratory with CDD-2728 or CDD-3013 significantly reduced inflammatory responses produced by the cells as well as pathways linked to pain, disease progression and the recruitment of macrophages, immune cells that promote inflammation and help maintain endometriosis lesions,” Monsivais said. “These beneficial effects occurred without significant toxicity at therapeutic doses.”
Finally, the researchers tested the compounds in a mouse model of endometriosis. “Treatment with either CDD-2728 or CDD-3013 resulted in substantial reductions in the number, size and weight of endometriosis lesions. In many animals receiving higher doses, lesions became extremely small or disappeared completely,” Monsivais said.
Treated lesions also contained fewer macrophages and fewer actively dividing cells, indicating less inflammation and slower lesion growth. Compound CDD-3013 also improved measures associated with discomfort and pain. The drugs did not cause major negative side effects.
Altogether, the findings indicate that compounds CDD-2728 and CDD-3013 are promising potent, nonhormonal therapeutic candidates for endometriosis with broad inflammatory- and pain-relieving activity, addressing an unmet clinical need. Although the results are encouraging, further work is needed in the lab to develop versions suitable for human testing in clinical trials.
“The Center for Drug Discovery at Baylor conducts multiple drug discovery programs to address the need for innovative therapies for endometriosis,” said co-corresponding author Dr. Stephen Palmer, associate professor of pathology and immunology at Baylor. “The identification of new chemical entities for this disease, like these JNK inhibitors, supplies the increasing demand for candidate drugs to enter clinical development efforts with public and private collaborators to serve the unmet needs of women suffering from the debilitating physical and social impacts of endometriosis.”
To learn more about the impact of endometriosis through testimonials, watch the documentary ‘End of Cycle.’
For a complete list of the contributors to this work, their affiliations and financial support for this study, see the publication.
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En español
Investigadores avanzan en la búsqueda de mejores medicamentos para tratar la endometriosis
Investigadores del Baylor College of Medicine y de instituciones colaboradoras han identificado nuevos compuestos potentes como candidatos prometedores para el tratamiento de la endometriosis.
Publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, el estudio se centra en identificar compuestos que bloquean proteínas llamadas quinasas JUN N-terminales (JNK por las siglas en inglés), que ayudan a impulsar los procesos inflamatorios que promueven el crecimiento de las lesiones de endometriosis y causan dolor.
“La endometriosis ocurre cuando el revestimiento del útero crece fuera de su ubicación normal, a menudo en los ovarios, las trompas de Falopio, el cuerpo uterino o adherido a los intestinos o al revestimiento de la cavidad abdominal,” dijo la coautora correspondiente, la Dra. Diana Monsivais, profesora asociada de patología e inmunología en Baylor. “Esto generalmente provoca inflamación, dolor pélvico intenso e infertilidad, que reducen significativamente la calidad de vida.”
La endometriosis afecta a más de 190 millones de mujeres y niñas en todo el mundo, con un dolor que provoca ausencias en la escuela, el trabajo y el hogar, con costos significativos para la sociedad (119 mil millones de dólares). Los tratamientos actuales tienen beneficios limitados y dependen en gran medida de terapias hormonales, que son parcialmente eficaces para reducir el dolor y pueden causar efectos secundarios, generar resistencia al tratamiento y no son adecuadas para algunas pacientes, particularmente aquellas que intentan quedar embarazadas. Muchas pacientes también se someten a cirugías repetidas porque la enfermedad suele reaparecer. Existe una gran necesidad de tratamientos mejorados que logren la remisión de la enfermedad, reduzcan el dolor y restauren la salud para esta necesidad médica desatendida.
En el estudio actual, los investigadores se enfocaron en identificar inhibidores de JNK más potentes y efectivos. Los primeros fármacos bloqueadores de JNK mostraron cierta promesa en estudios con animales y en pruebas clínicas tempranas, pero carecían de la potencia y selectividad necesarias para convertirse en tratamientos eficaces.
El camino para encontrar mejores medicamentos para la endometriosis
El equipo del Center for Drug Discovery de Baylor comenzó examinando una biblioteca química que contenía aproximadamente 4 mil millones de compuestos utilizando la tecnología de química codificada por ADN (DEC-Tec). “Identificamos un compuesto llamado CDD-2428, que posteriormente fue modificado químicamente para crear dos compuestos mejorados: CDD-2728 y CDD-3013,” dijo Monsivais. “Descubrimos que estos nuevos compuestos se unen a las proteínas JNK con mayor afinidad que los inhibidores de JNK existentes y fueron altamente selectivos, lo que significa que tenían menos probabilidades de unirse a otros compuestos e interferir con otros procesos celulares.”
El siguiente paso fue probar los compuestos en células humanas de endometriosis. Estas células fueron obtenidas de pacientes durante cirugías por endometriosis. “El tratamiento de estas células en el laboratorio con CDD-2728 o CDD-3013 redujo significativamente las respuestas inflamatorias producidas por las células, así como las vías relacionadas con el dolor, la progresión de la enfermedad y el reclutamiento de macrófagos, células inmunitarias que promueven la inflamación y ayudan a mantener las lesiones de endometriosis,” dijo Monsivais. “Estos efectos beneficiosos ocurrieron sin toxicidad significativa a dosis terapéuticas.”
Finalmente, los investigadores probaron los compuestos en un modelo murino de endometriosis. “El tratamiento con CDD-2728 o CDD-3013 dio lugar a reducciones sustanciales en el número, tamaño y peso de las lesiones de endometriosis. En muchos animales que recibieron dosis más altas, las lesiones se volvieron extremadamente pequeñas o desaparecieron por complete,” dijo Monsivais.
Las lesiones tratadas también contenían menos macrófagos y menos células en división activa, lo que indica menor inflamación y un crecimiento más lento de las lesiones. El compuesto CDD-3013 también mejoró medidas asociadas con el malestar y el dolor. Los fármacos no causaron mayores efectos secundarios negativos.
En conjunto, los hallazgos indican que los compuestos CDD-2728 y CDD-3013 son candidatos terapéuticos prometedores, potentes y no hormonales para la endometriosis, con amplia actividad antiinflamatoria y analgésica, abordando una necesidad clínica no satisfecha. Aunque los resultados son alentadores, se requiere trabajo adicional en el laboratorio para desarrollar versiones adecuadas para su evaluación en ensayos clínicos en humanos.
“El Center for Drug Discovery de Baylor lleva a cabo múltiples programas de descubrimiento de fármacos para abordar la necesidad de terapias innovadoras para la endometriosis,” dijo el coautor correspondiente, el Dr. Stephen Palmer, profesor asociado de patología e inmunología en Baylor. “La identificación de nuevas entidades químicas para esta enfermedad, como estos inhibidores de JNK, satisface la creciente demanda de fármacos candidatos para los esfuerzos de desarrollo clínico con colaboradores públicos y privados, a fin de atender las necesidades no cubiertas de las mujeres que sufren los debilitantes efectos físicos y sociales de la endometriosis.”
Para conocer el impacto de la endometriosis a través de testimonios, vea el documental End of Cycle.
Para consultar la lista completa de los colaboradores de este trabajo, sus afiliaciones laborales y el apoyo financiero para este estudio, consulte la publicación.
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