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Researchers at Baylor College of Medicine and Texas Children’s Hospital have uncovered an intervention that can potentially improve the outcome of children with malnutrition, a condition that contributes to nearly half of all deaths in children under 5 years of age. The study appears in the Proceedings of the National Academy of Sciences.

“One poorly understood consequence of malnutrition is intestinal barrier erosion, which allows bacteria to escape the gut and cause invasive infections including sepsis, leading causes of mortality in malnourished children,” said study lead and co-corresponding author Dr. Geoffrey Preidis, associate professor of pediatrics – gastroenterology, hepatology and nutrition and member of the USDA/ARS Children’s Nutrition Research Center at Baylor and Texas Children’s. Preidis also is co-director of the Texas Medical Center Digestive Diseases Center.

The intestinal barrier is a dynamic system that is maintained through coordinated functions of the mucus layer, the junctions between epithelial cells lining the gut and immune cells. In addition, gut microbes and products of their metabolism also play a role in regulating intestinal barrier function, but how this occurs is not well understood.

In the current study, we investigated how the gut microbiota impacts the intestinal barrier in malnutrition and how we might leverage gut bacteria to develop new treatments to prevent sepsis and death in malnourished children,” Preidis said.

Gut microbes play a role

The researchers worked with a mouse model of human malnutrition. “We discovered that, just like in malnourished children, in these mice the gut barrier was damaged. The mucus layer that normally coats and protects the intestine became much thinner, and the gut became more permeable, meaning that bacteria could escape the intestines and enter the body. We found live bacteria invading the liver and spleen.

Interestingly, these effects were present in male, but not female mice, similar to how malnourished boys are at higher risk of sepsis and death than malnourished girls.”

To understand whether gut bacteria were involved in damaging the gut barrier during malnutrition, the researchers applied the model of malnutrition to germ-free mice, which are raised without any microbes. Interestingly, malnutrition did not cause the same gut barrier problems in germ-free mice. This suggested that the interaction between malnutrition and the gut microbiome, rather than malnutrition alone, plays a key role in damaging the intestinal barrier.

The team also analyzed the products of gut bacterial metabolism, or metabolites, that were present in mice intestines. “One class of microbial metabolites, the branched-chain fatty acids which includes isovalerate, was depleted in malnourished mice, while these metabolites were abundant in healthy mice,” Preidis said.

This led us to identify isovalerate as a previously underappreciated microbiota-derived metabolite that supports intestinal barrier integrity.”

Human-derived colon organoids provide new insights

“We explored mechanisms by which isovalerate regulates the gut barrier using human-derived colon organoids – miniature, lab grown versions of the human gut,” Preidis said. “We discovered that isovalerate rearranges some of the proteins that make up the gut barrier and this rearrangement makes the barrier stronger in human organoids.” Would providing isovalerate to malnourished mice rescue gut barrier dysfunction in these animals?

“We provided isovalerate using two therapeutic approaches. One approach delivered isovalerate directly into the colon with enemas. In the second approach, we fed the mice leucine, an amino acid that gut bacteria convert into isovalerate,” Preidis said. “Both strategies improved gut barrier function in malnourished mice.”

Although the research was conducted mainly in mice and future studies will be needed to see whether this approach works in malnourished children, the results point toward a promising new strategy for improving outcomes in child malnutrition.

“We are excited about the possibility of developing a novel treatment for gut barrier damage in malnutrition based on leucine,” Preidis said.

Leucine costs pennies per dose, does not require refrigeration and is well-tolerated by mouth. Administering leucine as a prebiotic can allow the gut microbiota to produce isovalerate in the intestine, right where it is needed.”

“This is an impactful study and I was delighted that human colon organoids validated results from mouse models and provided new insight that isovalerate enhances barrier function by modulating tight junction processes,” said co-corresponding author Dr. Mary K. Estes, Distinguished Service Professor and Cullen Foundation Endowed Chair of molecular virology and microbiology at Baylor. Estes also is the co-director of the Gastrointestinal Experimental Model Systems core at the Texas Medical Center Digestive Diseases Center and a member of Baylor’s Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

Other contributors to this work include Lauren E. Lynch, Krishnakant G. Soni, Jennifer K. Spinler, Chandra Shekar R. Ambati, Nagireddy Putluri, Stephanie W. Fowler, Margaret E. Conner, Hoa Nguyen-Phu, Xi-Lei Zeng and Sarah E. Blutt. The authors are affiliated with Baylor College of Medicine and/or Texas Children’s Hospital.

For a complete list of financial support for this work, see the publication.

By Ana María Rodríguez, Ph.D.

 

EN ESPAÑOL

Una nueva intervención con potencial para mejorar el desenlace de los niños con desnutrición

Investigadores de Baylor College of Medicine y de Texas Children’s Hospital han descubierto una intervención que potencialmente puede mejorar el desenlace de los niños con desnutrición, una afección que contribuye a casi la mitad de todas las muertes en niños menores de 5 años. El estudio aparece en Proceedings of the National Academy of Sciences.

“Una consecuencia poco comprendida de la desnutrición es el deterioro de la barrera intestinal, lo que permite que las bacterias escapen del intestino y causen infecciones invasivas y sepsis, que son causas principales de mortalidad en niños desnutridos,” dijo el líder del estudio y coautor correspondiente, el Dr. Geoffrey Preidis, profesor asociado de pediatría, gastroenterología, hepatología y nutrición, y miembro del USDA/ARS Children’s Nutrition Research Center en Baylor y Texas Children’s. Preidis también es codirector del Núcleo de Sistemas Experimentales de Modelos Gastrointestinales del Texas Medical Center Digestive Diseases Center.

La barrera intestinal es un sistema dinámico que se mantiene mediante funciones coordinadas de la capa de moco, las uniones entre las células epiteliales que recubren el intestino y las células inmunitarias. Además, los microbios intestinales y los productos de su metabolismo también desempeñan un papel en la regulación de la función de la barrera intestinal, pero no se comprende bien cómo ocurre esto.

“En el estudio actual, investigamos cómo la microbiota intestinal afecta la barrera intestinal en la desnutrición y cómo podríamos aprovechar las bacterias intestinales para desarrollar nuevos tratamientos que prevengan la sepsis y la muerte en niños desnutridos,” dijo Preidis.

Los investigadores trabajaron con un modelo murino de desnutrición humana. “Descubrimos que, al igual que ocurre en los niños desnutridos, en estos ratones la barrera intestinal estaba dañada. La capa de moco que normalmente recubre y protege el intestino era mucho más delgada y el intestino más permeable, lo que significa que las bacterias podían escapar de los intestinos y entrar en el organismo. Encontramos bacterias vivas invadiendo el hígado y el bazo. Curiosamente, estos efectos estaban presentes en los ratones machos, pero no en las hembras, de manera similar a como los niños desnutridos tienen un mayor riesgo de sepsis y muerte que las niñas desnutridas.”

Para comprender si las bacterias intestinales participaban en el daño de la barrera intestinal durante la desnutrición, los investigadores aplicaron el modelo de desnutrición a ratones libres de gérmenes, que son criados sin ningún microbio. Curiosamente, la desnutrición no causó los mismos problemas de barrera intestinal en los ratones libres de gérmenes. Esto sugirió que la interacción entre la desnutrición y los microbios intestinales, más que la desnutrición por sí sola, desempeña un papel clave en el daño de la barrera intestinal.

El equipo también analizó los productos del metabolismo bacteriano intestinal, o metabolitos, presentes en los intestinos de los ratones. “Una clase de metabolitos microbianos, los ácidos grasos de cadena ramificada que incluyen el isovalerato, estaba disminuida en los ratones desnutridos, mientras que estos metabolitos eran abundantes en los ratones sanos,” dijo Preidis. “Esto nos llevó a identificar el isovalerato como un metabolito derivado de la microbiota, previamente subestimado, que contribuye a mantener la integridad de la barrera intestinal.”

“Exploramos los mecanismos mediante los cuales el isovalerato regula la barrera intestinal utilizando organoides de colon derivados de humanos, los cuales son versiones en miniatura del intestino humano cultivadas en laboratorio,” dijo Preidis. “Descubrimos que el isovalerato reorganiza algunas de las proteínas que forman la barrera intestinal y que esta reorganización fortalece la barrera en los organoides humanos.” ¿Podría el suministro de isovalerato a ratones desnutridos restaurar la disfunción de la barrera intestinal en estos animales?

“Administramos isovalerato mediante dos enfoques terapéuticos. Un enfoque consistió en suministrar isovalerato directamente al colon mediante enemas. En el segundo enfoque, alimentamos a los ratones con leucina, un aminoácido que las bacterias intestinales convierten en isovalerato,” dijo Preidis. “Ambas estrategias mejoraron la función de la barrera intestinal en los ratones desnutridos.”

Aunque la investigación se realizó principalmente en ratones y serán necesarios estudios futuros para determinar si este enfoque funciona en niños desnutridos, los resultados apuntan a una nueva estrategia prometedora para mejorar los desenlaces de la desnutrición infantil.

“Nos entusiasma la posibilidad de desarrollar un tratamiento novedoso para el daño de la barrera intestinal en la desnutrición basado en leucina,” dijo Preidis. “La leucina cuesta apenas centavos por dosis, no requiere refrigeración y es bien tolerada por vía oral. La administración de leucina como prebiótico puede permitir que la microbiota intestinal produzca isovalerato en el intestino, justo donde se necesita.”

“Este es un estudio de gran impacto y me complació que los organoides de colon humano validaran los resultados de los modelos de ratón y aportaran nuevos conocimientos de que el isovalerato mejora la función de barrera mediante la modulación de las uniones entre las células epiteliales del intestino,” dijo la coautora correspondiente, la Dra. Mary K. Estes, Profesora Distinguida de Servicio y titular de la Cátedra de Virología Molecular y Microbiología de la Fundación Cullen in Baylor. Estes también es codirectora del Núcleo de Sistemas Experimentales de Modelos Gastrointestinales del Texas Medical Center Digestive Diseases Center y miembro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor.

Otros colaboradores de este trabajo incluyen a Lauren E. Lynch, Krishnakant G. Soni, Jennifer K. Spinler, Chandra Shekar R. Ambati, Nagireddy Putluri, Stephanie W. Fowler, Margaret E. Conner, Hoa Nguyen-Phu, Xi-Lei Zeng y Sarah E. Blutt. Los autores están afiliados a Baylor College of Medicine y/o a Texas Children’s Hospital.

Para obtener una lista completa del apoyo financiero para este trabajo, consulte la publicación.

 

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